LES TUMEURS MALIGNES PRIMITIVES DU PÉRITOINE

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péritoine

Points essentiels



• Les tumeurs primitives malignes du péritoine sont rares mais doivent être systématiquement évoquées en cas de carcinose péritonéale sans lésion primitive retrouvée.

• Les principales étiologies sont représentées par le mésothéliome péritonéal, le pseudomyxome péritonéal ou maladie gélatineuse du péritoine et par le carcinome séreux primitif du péritoine.

• Leur diagnostic nécessite le plus souvent des biopsies au cours d'explorations coelioscopiques devant veiller à prévenir la diffusion tumorale pariétale (trocarts sur la ligne médiane).

• Le traitement de référence associe une chirurgie de cytoréduction optimale et une chimiothérapie intrapéritonéale péri-opératoire lorsque l'état général le permet.

• La prise en charge de ces pathologies rares doit se faire au sein de centres spécialisés, regroupés au sein d'un réseau national (RENAPE), d'une part du fait de la spécificité et de la complexité du traitement et d'autre part pour accélérer et faciliter la recherche clinique et fondamentale sur une pathologie rare.

mesothelium pseudomyxome peritoneal


Introduction



Si l'on exclut les carcinoses péritonéales métastatiques des tumeurs colorectales et ovariennes (estimées à plus de 6.000 cas/an en France), les tumeurs malignes primitives du péritoine sont rares. Elles sont constituées de lésions potentiellement pré cancéreuses (pseudomyxomes péritonéaux de grade I), de lésions " border-line " (pseudomyxomes de grade II et mésothéliomes kystiques), et de lésions malignes (pseudomyxomes péritonéaux de grade III, mésothéliomes péritonéaux, carcinomes séreux primitifs, tumeurs desmoplastiques et psammocarcinomes du péritoine).

C'est la localisation péritonéale qui fait l'unicité de ces pathologies. Le péritoine est une séreuse constituée anatomiquement de deux feuillets : le feuillet pariétal, qui tapisse intégralement les parois de l'abdomen, et le feuillet viscéral qui enveloppe les différents organes contenus dans la cavité abdominale (foie, rate, intestin grêle et colon, estomac et duodénum, vésicule biliaire, faces supérieure et postérieure de la vessie...). Contrairement à la plupart des autres tumeurs solides, les tumeurs malignes primitives du péritoine sont toujours découvertes au stade de dissémination péritonéale ; les hypothèses physiopathologiques expliquant cette diffusion rapide reposent sur la notion de " cellules malignes libres " et sur la " physiologie de la circulation des fluides " dans la cavité.


MÉSOTHÉLIOME PÉRITONÉAL

Epidémiologie

Le mésothéliome péritonéal est une pathologie rare qui se caractérise par l'envahissement diffus des surfaces péritonéales. L'incidence des cas de mésothéliomes pleuraux et péritonéaux a universellement augmenté depuis 1970. Dans les pays industrialisés, son incidence est estimée aujourd'hui de 0,5 à 3 cas par million d'habitants chez l'homme et de 0,2 à 2 cas par million chez la femme[1]. Le mésothéliome péritonéal représente 1/5 à 1/4 de toutes les formes cliniques de mésothéliome[2].

L'âge moyen de survenue est de 50 ans (17 à 76 ans) et cette pathologie touche avec la même fréquence les 2 sexes[3]. Son pronostic est très réservé en l'absence de prise en charge thérapeutique adaptée ou de simple traitement médical avec une médiane de survie estimée à 1 an[4]. Par contre, le pronostic apparaît meilleur chez la femme du fait de formes histologiques moins invasives[5].

Etiologies

Par rapport au mésothéliome pleural, il existe encore un doute sur la relation entre l'exposition à l'asbestose et le développement d'un mésothéliome péritonéal même si plusieurs études récentes apparaissent l'établir, en particulier chez l'homme[1, 6]. De nombreux agents carcinogènes ont été identifiés depuis le premier cas rapporté de mésothéliome pleural en relation avec une abestose[7]. Le virus-40 simien a été incriminé et peut être un cocarcinogène[8]. D'autres étiologies possibles comme la radiothérapie abdominale[9], les péritonites chroniques[10], l'exposition au mica[11], l'administration de dioxyde de thorium[12], ont été évoquées. Roushdy-Hammady et al.[13] ont également rapporté récemment une susceptibilité génétique possible, à transmission autosomique dominante, dans une région de Turquie (Cappadociène) après exposition à l'érionite, autre agent carcinogène incriminé[1].

Présentation clinique et moyens du diagnostic

Les circonstances et symptômes de découverte de cette pathologie sont principalement l'augmentation de volume de l'abdomen (secondaire à la présence d'une ascite ou de formations tumorales) et les douleurs abdominales aspécifiques. L'altération de l'état général est rare et ne se retrouve qu'en cas de formes histologiques agressives[3]. L'apparition d'une hernie symptomatique est également rapportée dans 10% des cas. Ce mode de révélation est plus fréquent chez l'homme. La découverte fortuite au cours d'une laparoscopie est plus fréquente chez la femme.

L'examen morphologique de référence pour le diagnostique, le bilan d'extension et la surveillance du mésothéliome péritonéal reste aujourd'hui comme pour tous les carcinoses péritonéales, le scanner thoraco-abdomino-pelvien. Mais il ne permet de dépister que les lésions de plus de 5 mm et il sous-estime largement l'extension intrapéritonéale de la maladie[14].

Le diagnostic positif de mésothéliome péritonéal est souvent difficile et retardé conduisant très souvent à un retard de prise en charge thérapeutique. Tout d'abord, la ponction d'ascite et l'analyse cytologique permet très rarement d'établir un diagnostic. Lorsque des cellules sont retrouvées, elles ont souvent l'aspect d'une banale " hyperplasie mésothéliale " et ne présentent pas les atypies suffisantes pour poser un diagnostic de certitude. La distinction entre mésothéliome péritonéal et carcinose péritonéale d'origine adénocarcinomateuse est souvent difficile.[15] Ainsi, une fois le diagnostic de carcinose péritonéale établi, vont se succéder endoscopies, scanners et autres examens morphologiques jusqu'à la réalisation de laparoscopie pour la vaine recherche d'un adénocarcinome primitif. Le diagnostic de mésothéliome péritonéal doit être suspecté devant la découverte de toute carcinose péritonéale sans tumeur primitive évidente et des colorations immuno-histochimiques adaptées sur les biopsies chirurgicales et/ou radiologiques doivent être réalisées[3]. En général, une coloration positive à la calrétinine et négative au B72.3 sont fortement évocatrices de mésothéliome péritonéal malin.

L'intervention des radiologues ou des coelioscopistes dans le diagnostic invasif doit être prudente. Cette tumeur a en effet une importante capacité de dissémination au niveau des trajets de ponction, des orifices de trocarts de coelioscopie ou au niveau des incisions abdominales. Quelle que soit la méthode invasive utilisée, elle doit passer par la ligne médiane. La mise en place de trocarts latéraux pour la coelioscopie doit être évitée car elle conduit souvent à la diffusion pariétale de la maladie.

Les anatomopathologistes du Washington Cancer Institute ont identifié 7 types histologiques différents de mésothéliome péritonéal parmi 68 patients[3]: le mésothéliome multicystique (Figure 1), le mésothéliome de bas grade, le papillaire bien différencié, l'épithélial (Figure 2), le biphasique, le sarcomateux et le déciduoïde [3, 16].

Prise en charge thérapeutique

Le traitement de cette pathologie a longtemps été palliatif en associant une chirurgie palliative symptomatique et une chimiothérapie systémique. Plusieurs agents chimiothérapiques ont été utilisés (cisplatine, gemcitabine, vinorelbine, raltitrexed Pemetrexed. Malgré des taux de réponses pouvant atteindre 45% dans certaines phases II, aucune chimiothérapie n'a réellement modifiée le pronostic[17] et les médianes de survie rapportées n'ont jamais excédé 15 mois (Tableau I).

Depuis approximativement 2 décennies, une prise en charge thérapeutique plus agressive des mésothéliomes péritonéaux a émergé et a considérablement modifié le pronostic de la pathologie. Elle associe une chirurgie de cytoréduction (et ces gestes de péritonectomies) pour le traitement de la maladie macroscopique à une chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire (chimiothérapie post-opératoire immédiate et/ou chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP)) pour le traitement de la maladie microscopique. Le principe est de réséquer ou de coaguler tous les implants tumoraux supramillimétriques. Cela peut aboutir à des résections du péritoine pariétal ou gestes de péritonectomies bien décrits par Sugarbaker[18] (péritonectomies pariétales, résection de la capsule hépatique, douglassectomie,...) et à des résections viscérales étendues d'organes pleins (épiploon, rate) ou de tube digestif (intestin grêle, colon, rectum). La principale limite de cette approche est le risque de retentissement sur la qualité de vie postopératoire du fait de résections étendues (grêle court, etc) et le risque de mortalité et morbidité postopératoire, intimement lié à l'agressivité du geste chirurgical[14]. Concernant la chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire, les protocoles ne sont pas standardisés. La technique la plus largement utilisée est la CHIP utilisant soit en mono- soit polychimiothérapie avec la mitomycine C, le cisplatine et la doxorubicine. Elle peut être associée à une chimiothérapie postopératoire immédiate ou au long cours utilisant le taxol ou le taxotère[19]. Cette nouvelle stratégie thérapeutique permet d'obtenir des médianes de survie de plus de 30 mois depuis 2001 (Tableau I).

Evolution et surveillance

Plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Les principaux sont représentés par la radicalité de la chirurgie de cytoréduction (autrement dit par le volume et la distribution de la maladie tumorale résiduelle après chirurgie), l'extension initiale (appréciée par la classification de Gilly ou le Peritoneal Cancer Index de Sugarbaker[14]) le sexe (meilleur pronostic chez la femme), le type histologique (types épithélial et papillaire de meilleur pronostic que les types sarcomateux, déciduoïde et biphasique) et l'envahissement ganglionnaire[20-22]. D'autres facteurs pronostiques ont été plus récemment identifiés comme la taille du noyau cellulaire ou le nombre de mitoses [23]. Pour la surveillance, un consensus a été obtenu au cours de l'International Workshop on Peritoneal Surface Malignancies en 2006 à Milan : elle doit se faire par scanner thoraco-abdominopelvien tous les 3 à 4 mois les 2 premières années puis tous les 6 mois. La réalisation d'un dosage de CA125 a également été proposé lorsqu'il était élevé en préopératoire[24].


PSEUDOMYXOME PÉRITONEAL OU MALADIE GÉLATINEUSE DU PÉRITOINE

Epidémiologie

Décrit pour la première fois par Rokitansky en 1842, le terme de pseudomyxome péritonéal (PMP) a été imposé en 1884 par Werth. Parfois dénommée " maladie gélatineuse du péritoine ", c'est une entité rare dont l'incidence est estimée en Angleterre et aux Etats-Unis à 1 par million et par an. L'étude épidémiologique hollandaise de Smeenk estime une incidence plus proche de 2 par million et par an[25]. Certaines études ont rapporté une incidence plus importante chez la femme. L'âge au moment du diagnostic varie de 20 à 80 ans.

Etiologies, histopathologie et physiopathologie

Le PMP n'est pas à proprement parler une pathologie péritonéale primitive. Longtemps considéré comme étant principalement d'origine ovarienne en raison de la fréquence de l'atteinte ovarienne métastatique, l'étude multicentrique du John Hopkins Hospital en 1995 a affirmé que 95% des pseudomyxomes étaient d'origine appendiculaire (un adénome sous muqueux de l'appendice serait à l'origine du pseudomyxome, adénome qui obstruerait l'appendice, entraînant ainsi une accumulation de mucus, puis une rupture volontiers pauci symptomatique). Par ailleurs, les études immunohistochimiques ont renforcé la notion d'une majoritaire origine appendiculaire avec une réaction positive pour les cytokératines CK20 et l'ACE et négative pour CK7 et le macrophage alvéolaire humain MAH 56[26, 27]. L'étude des mucines produites par les cellules responsables de l'ascite a montré que dans le PMP, les mucines exprimées sont surtout MUC2 et à moindre degré MCU5AC alors que les tumeurs primitives ovariennes expriment seulement MCU5AC[28]. Les adénocarcinomes mucineux du colon, du rectum, de l'estomac et du pancréas peuvent donner un tableau clinique et morphologique proche de celui du pseudomyxome, mais les lésions péritonéales sont plus infiltrantes, ne respectent pas la paroi propre du grêle, sont à haut grade de malignité à l'analyse histologique, et sont de pronostic beaucoup plus sombres.

Par ailleurs, certains PMP ont été décrits après fistules digestives répétées, chroniques, dans le cadre du traitement chirurgical de rectocolites ou de maladie de Hirschsprung[29] Il semble en fait que toute contamination péritonéale par des cellules productrice de mucine puisse aboutir à leur implantation sur les surfaces péritonéales et générer un PMP.

Dans le pseudomyxome péritonéal, cliniquement défini par la présence d'une ascite gélatineuse, le mucus à faible contenu cellulaire est l'élément constitutionnel principal et il présente les caractéristiques histologiques d'un adénocarcinome de bas grade (c'est l'absence habituelle de critères d'invasion ou d'envahissement ganglionnaire qui a conduit a considérer, à tort, le pseudomyxome comme une pathologie bénigne). Ronnet[30] a proposé une classification en 3 grades histologiques en fonction du degré de malignité : le grade 1 ou DPAM (adénomucinose péritonéale disséminée), le plus fréquent, caractérisé par des lésions péritonéales constituées essentiellement de mucus, pauvres ou dépourvues de cellules et d'atypie (84% de survie à 5 ans) ;le grade 3 ou PMCA (carcinose péritonéale mucineuse) aux caractéristiques proches des carcinoses colorectales adénocarcinomateuses (7% de survie à 5 ans) ; et le grade 2 ou PMCA ID (grade intermédiaire) d'architecture hybride et de pronostic intermédiaire (50% de survie à 5 ans). En fait, la classification exacte du pseudomyxome pour un malade donné est complexe car plusieurs grades de pseudomyxome peuvent coexister au sein de la cavité péritonéale (orientant vers l'hypothèse d'une séquence évolutive " adénomucinose - adénocarcinome "). On tend en tout cas à ne plus considérer le PMP comme une pathologie bénigne, quel que soit son grade car son évolution se fat toujours à plus ou moins long terme vers une issue létale[31, 32]

Pour qu'il y ait une prolifération péritonéale gélatineuse, il est nécessaire qu'une tumeur appendiculaire ou qu'un mucocèle appendiculaire (Figure 3) se soit rompu dans la cavité péritonéale pour permettre l'implantation des cellules productrices de mucine. Les cellules mucineuses et la mucine (ou gélatine) s'accumuleront alors dans la cavité péritonéale au gré des courants de réabsorption des liquides péritonéaux et de la simple gravité, du fait de l'absence de capacité d'adhésion. Ce mode évolutif a été nommé " phénomène de redistribution "[33] On retrouvera donc des lésions principalement localisées dans le cul de sac de Douglas, sous les coupoles diaphragmatiques (en particulier à droite) et au niveau de toutes les portions fixes de l'abdomen (angle duodéno-jéjunal, rectosigmoïde, antre). Le grêle du fait de son péristaltisme sera le plus épargné. L'implantation des cellules mucineuses se fera également préférentiellement dans toutes les zones cruentées, traumatisées par une dissection chirurgicale.

Présentation clinique et moyens du diagnostic

La symptomatologie n'est pas spécifique : distension abdominale, douleur pseudo appendiculaire, hernie inguinale symptomatique, troubles intestinaux aspécifiques, découverte fortuite… Le diagnostic, souvent porté tardivement, peut être suspecté sur les scanners ; les marqueurs tumoraux (ACE et CA 19.9) sont parfois élevés. Si leur apport pronostique n'est pas clairement démontré ils sont utiles dans le dépistage d'une récidive[34].

Comme pour le mésothéliome péritonéal, le maître examen est représenté par le scanner thoracoabdomino- pelvien. L'ascite et les lésions mucineuses, parfois majeures, prédominent à la périphérie de l'abdomen, pouvant ainsi donner le classique " scaloping " périhépatique (Figure 4). Le diagnostic positif se fera par une ponction du liquide gélatineux par voie transcutanée ou après la réalisation de biopsies sous coelioscopie. Devant tout épanchement ascitique mucineux ou gélatineux comme devant toute lésion mucineuse ovarienne, il est impératif d'explorer la région appendiculaire à la recherche d'une lésion primitive.

Prise en charge thérapeutique

L'exérèse complète par chirurgie de cytoréduction suivie de CHIP donne d'excellents résultats en termes de survie, dans les formes de bas grade, comme dans les formes de haut grade et doit être considéré comme le traitement de référence[31, 35, 36]. La maladie péritonéale est souvent étendue, voire très étendue. Ce traitement lourd ne peut toutefois être proposé qu'à des patients en excellent état général du fait du risque mortalité et morbidité post-opératoire (Tableau II). Les principaux facteurs pronostics du pseudomyxome péritonéal sont son grade histologique, la qualité de la chirurgie de cytoréduction, et l'importance du passé chirurgical abdominal [37]. Plusieurs données méritent également d'être prises en compte [35] :

• Plus la maladie est importante, plus il y a de décès postopératoires, décès qui sont la toute première cause de mortalité durant les 5 premières années chez ces patients. Les chirurgies majeures ne sont donc proposables qu'aux patients en bon état général, non dénutris et avec une bonne fonction respiratoire.
• La chimiothérapie systémique pour les pathologies de haut grade (le Folfiri semblerait plus efficace que le Folfox) et des programmes personnalisés de nutrition et de remise en forme permettraient d'améliorer le pronostic.

Evolution et surveillance

Longtemps considéré comme une pathologie " border-line ", le PMP doit être considéré comme une pathologie maligne du fait de son évolution létale inexorable à plus ou moins court terme. La surveillance des formes de bas grade traitées à visée curative peut n'être effectuée que tous les 6 mois par scanner thoraco-abdomino-pelvien et dosage de marqueurs ACE et CA 19-9[34]. La surveillance doit être plus rapprochée en cas de forme de haut grade.


CARCINOME SEREUX PRIMITIF DU PERITOINE

Epidémiologie

Il s'agit d'une pathologie très rare, à large prédominance féminine, dont le diagnostic différentiel avec la carcinose péritonéale d'origine ovarienne et avec le mésothéliome péritonéal est difficile. La fréquence des carcinomes primitifs du péritoine n'est pas connue : une revue de la littérature internationale fait apparaître 217 cas rapportés entre 1974 et 2006 (215 chez la femme et 2 chez l'homme, âge compris entre 33 et 70 ans).

Présentation clinique et moyens du diagnostic

La symptomatologie comme la stratégie thérapeutique sont celles des carcinoses péritonéales d'origine ovarienne. Le diagnostic histologique ne doit être porté qu'avec prudence, après analyse immunohistochimique (marquages positifs aux ACE, B72.3, BER-EP4, CD 15-LEU-MI, et négatifs à la Vimentine et à la Calrétinine)[38]. On ne peut évoquer le carcinome séreux primitif du péritoine qu'après avoir éliminé formellement une péritonéale secondaire à un adénocarcinome ovarien et un mésothéliome. Enfin, sur le plan biomoléculaire, les carcinomes séreux primitifs du péritoine seraient associés à une délétion chromosomique (délétion 9cM sur 6q 23-24 )[39].

Prise en charge thérapeutique et évolution

Le pronostic des ces carcinomes séreux primitifs du péritoine est sombre : la médiane de survie rapportée dans la littérature internationale est de 10 mois[40]. Des survies plus longues ont été rapportées après chimiothérapie systémique (protocoles identiques à ceux des tumeurs ovariennes[41]) et chirurgie de cytoréduction optimale (4 à 28 mois de survie). L'association loco-régionale d'une chirurgie de cytoréduction et d'une CHIP a également été utilisée pour le traitement de cette pathologie péritonéale avec l'obtention sur de petits effectifs de survies prolongées[42]


TUMEURS DESMOPLASTIQUES A PETITES CELLULES

Elles s'observent chez les enfants, adolescents et adultes jeunes entre 8 et 38 ans avec une nette prédominance chez l'homme. Elles touchent avec prédilection les séreuses (Figure 5). Rares et méconnues, il s'agit de tumeurs de très mauvais pronostic (pas de survie à 2 ans) qui peuvent évoluer sur le mode métastatique[43, 44].

Le diagnostic histologique se pose sur la découverte de prolifération de petites cellules en amas séparés par un stroma desmoplastique. Sur plan péritonéale les cellules sont positives pour les marqueurs épithéliaux (kératine et EMA), la Vimentine, la desmine, la neurone spécifique énolase et l'anticorps (C19) dirigé contre l'extrémité COOH- de la protéine WT-1. Elles sont par contre toujours négatives pour l'actine musculaire spécifique du muscle lisse et la chromogranine[45]. Sur le plan cytogénétique, on retrouve dans les cellules la translocation t(11,22)(p13 ;q11 ou q12). Les points de cassure concernent le gène EWS sur le chromosome 22 et le gène WT1 sur le chromosome 11[46].


PSAMMOCARCINOMES PERITONEAUX

Il s'agit de tumeurs très rares de bon pronostic[47] dont l'évolution se rapproche de celle des carcinomes séreux primitifs de bas grade du péritoine. Mais leur récidive fréquente et inexorable aboutit au décès par compression digestive et envahissement des différents organes intra abdominaux après plusieurs années d'évolution[48].

Le diagnostic se fait sur la découverte de corps psammeux (75%) associés à des plages de carcinome séreux de bas grade.


CONCLUSION ET PERSPECTIVES



Ces tumeurs rares (carcinomes séreux primitifs du péritoine, mésothéliomes péritonéaux, pseudomyxomes péritonéaux, tumeurs desmoplastiques et psammocarcinomes du péritoine) nécessitent une spécificité de compétence et de moyens depuis le diagnostic jusqu'au suivi post thérapeutique.

Une amélioration des techniques d'imagerie devrait permettre de mieux apprécier la distribution et l'extension de la maladie pour une meilleure appréciation de sa résécabilité (principal facteur pronostique). La Tep-scanner est en cours d'évaluation dans cette pathologie et pour le bilan d'autres carcinoses péritonéales.

Les techniques de biologie moléculaire doivent être développées pour ces pathologies rares, afin de permettre de mieux individualiser les réponses tumorales à certaines molécules et de les corréler aux résultats cliniques. Du fait de l'activité limitée des agents chimiothérapiques traditionnels, de nouvelles molécules ciblées doivent être testés, et en particulier les anti-angiogéniques (bevacizumab, thalidomide). Enfin un réseau national des centres de référence dans la prise en charge des tumeurs rares du péritoine incluant les mésothéliomes péritonéaux (RENAPE) est constitué depuis 2007 sous le label INCA. Ce réseau a permis la mise en place et la diffusion de recommandations pour une meilleure prise en charge de la pathologie, le développement de réunions de concertation pluri-disciplinaires de recours régionales et la constitution d'une base de données prospective.


Auteurs



Docteur Cotte Eddy 1,2, Docteur Passot Guillaume 1,2, Docteur Isaac Sylvie 3, Professeur Gilly François-Noël 1,2, Professeur Glehen Olivier 1,2

1 - Service de Chirurgie Générale, Thoracique et Endocrinienne, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cédex

2 - Equipe Accueil 3738, Université Lyon 1

3 - Service d'Anatomopatholgie, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cédex
Références

(Février 2009)



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AMARAPE est une association loi 1901 créée par des patients atteints de deux maladies rares du péritoine : le pseudomyxome et le mésothéliome.

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