Les tumeurs malignes primitives du péritoine
Introduction
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Si l'on exclut les carcinoses péritonéales métastatiques des tumeurs colorectales et ovariennes
(estimées à plus de 6.000 cas/an en France), les tumeurs malignes primitives du péritoine sont rares. Elles
sont constituées de lésions potentiellement pré cancéreuses (pseudomyxomes péritonéaux de grade I), de
lésions " border-line " (pseudomyxomes de grade II et mésothéliomes kystiques), et de lésions malignes
(pseudomyxomes péritonéaux de grade III, mésothéliomes péritonéaux, carcinomes séreux primitifs,
tumeurs desmoplastiques et psammocarcinomes du péritoine).
C'est la localisation péritonéale qui fait l'unicité de ces pathologies. Le péritoine est une séreuse
constituée anatomiquement de deux feuillets : le feuillet pariétal, qui tapisse intégralement les parois de
l'abdomen, et le feuillet viscéral qui enveloppe les différents organes contenus dans la cavité abdominale
(foie, rate, intestin grêle et colon, estomac et duodénum, vésicule biliaire, faces supérieure et postérieure
de la vessie...). Contrairement à la plupart des autres tumeurs solides, les tumeurs malignes primitives du
péritoine sont toujours découvertes au stade de dissémination péritonéale ; les hypothèses
physiopathologiques expliquant cette diffusion rapide reposent sur la notion de " cellules malignes
libres " et sur la " physiologie de la circulation des fluides " dans la cavité.
MESOTHELIOME PERITONEAL
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Epidémiologie
Le mésothéliome péritonéal est une pathologie rare qui se caractérise par l'envahissement diffus
des surfaces péritonéales. L'incidence des cas de mésothéliomes pleuraux et péritonéaux a
universellement augmenté depuis 1970. Dans les pays industrialisés, son incidence est estimée
aujourd'hui de 0,5 à 3 cas par million d'habitants chez l'homme et de 0,2 à 2 cas par million chez la
femme[1]. Le mésothéliome péritonéal représente 1/5 à 1/4 de toutes les formes cliniques de
mésothéliome[2].
L'âge moyen de survenue est de 50 ans (17 à 76 ans) et cette pathologie touche avec la même
fréquence les 2 sexes[3]. Son pronostic est très réservé en l'absence de prise en charge thérapeutique adaptée ou de simple traitement médical avec une médiane de survie estimée à 1 an[4]. Par contre, le
pronostic apparaît meilleur chez la femme du fait de formes histologiques moins invasives[5].
Etiologies
Par rapport au mésothéliome pleural, il existe encore un doute sur la relation entre l'exposition à
l'asbestose et le développement d'un mésothéliome péritonéal même si plusieurs études récentes
apparaissent l'établir, en particulier chez l'homme[1, 6]. De nombreux agents carcinogènes ont été
identifiés depuis le premier cas rapporté de mésothéliome pleural en relation avec une abestose[7]. Le
virus-40 simien a été incriminé et peut être un cocarcinogène[8]. D'autres étiologies possibles comme la
radiothérapie abdominale[9], les péritonites chroniques[10], l'exposition au mica[11], l'administration de
dioxyde de thorium[12], ont été évoquées. Roushdy-Hammady et al.[13] ont également rapporté
récemment une susceptibilité génétique possible, à transmission autosomique dominante, dans une région
de Turquie (Cappadociène) après exposition à l'érionite, autre agent carcinogène incriminé[1].
Présentation clinique et moyens du diagnostic
Les circonstances et symptômes de découverte de cette pathologie sont principalement
l'augmentation de volume de l'abdomen (secondaire à la présence d'une ascite ou de formations
tumorales) et les douleurs abdominales aspécifiques. L'altération de l'état général est rare et ne se
retrouve qu'en cas de formes histologiques agressives[3]. L'apparition d'une hernie symptomatique est
également rapportée dans 10% des cas. Ce mode de révélation est plus fréquent chez l'homme. La
découverte fortuite au cours d'une laparoscopie est plus fréquente chez la femme.
L'examen morphologique de référence pour le diagnostique, le bilan d'extension et la surveillance
du mésothéliome péritonéal reste aujourd'hui comme pour tous les carcinoses péritonéales, le scanner
thoraco-abdomino-pelvien. Mais il ne permet de dépister que les lésions de plus de 5 mm et il sous-estime
largement l'extension intrapéritonéale de la maladie[14].
Le diagnostic positif de mésothéliome péritonéal est souvent difficile et retardé conduisant très
souvent à un retard de prise en charge thérapeutique. Tout d'abord, la ponction d'ascite et l'analyse
cytologique permet très rarement d'établir un diagnostic. Lorsque des cellules sont retrouvées, elles ont souvent l'aspect d'une banale " hyperplasie mésothéliale " et ne présentent pas les atypies suffisantes
pour poser un diagnostic de certitude. La distinction entre mésothéliome péritonéal et carcinose
péritonéale d'origine adénocarcinomateuse est souvent difficile.[15] Ainsi, une fois le diagnostic de
carcinose péritonéale établi, vont se succéder endoscopies, scanners et autres examens morphologiques
jusqu'à la réalisation de laparoscopie pour la vaine recherche d'un adénocarcinome primitif. Le
diagnostic de mésothéliome péritonéal doit être suspecté devant la découverte de toute carcinose
péritonéale sans tumeur primitive évidente et des colorations immuno-histochimiques adaptées sur les
biopsies chirurgicales et/ou radiologiques doivent être réalisées[3]. En général, une coloration positive à
la calrétinine et négative au B72.3 sont fortement évocatrices de mésothéliome péritonéal malin.
L'intervention des radiologues ou des coelioscopistes dans le diagnostic invasif doit être prudente.
Cette tumeur a en effet une importante capacité de dissémination au niveau des trajets de ponction, des
orifices de trocarts de coelioscopie ou au niveau des incisions abdominales. Quelle que soit la méthode
invasive utilisée, elle doit passer par la ligne médiane. La mise en place de trocarts latéraux pour la
coelioscopie doit être évitée car elle conduit souvent à la diffusion pariétale de la maladie.
Les anatomopathologistes du Washington Cancer Institute ont identifié 7 types histologiques
différents de mésothéliome péritonéal parmi 68 patients[3]: le mésothéliome multicystique (Figure 1), le
mésothéliome de bas grade, le papillaire bien différencié, l'épithélial (Figure 2), le biphasique, le
sarcomateux et le déciduoïde [3, 16].
Prise en charge thérapeutique
Le traitement de cette pathologie a longtemps été palliatif en associant une chirurgie palliative
symptomatique et une chimiothérapie systémique. Plusieurs agents chimiothérapiques ont été utilisés
(cisplatine, gemcitabine, vinorelbine, raltitrexed Pemetrexed. Malgré des taux de réponses pouvant
atteindre 45% dans certaines phases II, aucune chimiothérapie n'a réellement modifiée le pronostic[17] et
les médianes de survie rapportées n'ont jamais excédé 15 mois (Tableau I).
Depuis approximativement 2 décennies, une prise en charge thérapeutique plus agressive des
mésothéliomes péritonéaux a émergé et a considérablement modifié le pronostic de la pathologie. Elle associe une chirurgie de cytoréduction (et ces gestes de péritonectomies) pour le traitement de la maladie
macroscopique à une chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire (chimiothérapie post-opératoire
immédiate et/ou chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP)) pour le traitement de la maladie
microscopique. Le principe est de réséquer ou de coaguler tous les implants tumoraux
supramillimétriques. Cela peut aboutir à des résections du péritoine pariétal ou gestes de péritonectomies
bien décrits par Sugarbaker[18] (péritonectomies pariétales, résection de la capsule hépatique,
douglassectomie,...) et à des résections viscérales étendues d'organes pleins (épiploon, rate) ou de tube
digestif (intestin grêle, colon, rectum). La principale limite de cette approche est le risque de
retentissement sur la qualité de vie postopératoire du fait de résections étendues (grêle court, etc) et le
risque de mortalité et morbidité postopératoire, intimement lié à l'agressivité du geste chirurgical[14].
Concernant la chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire, les protocoles ne sont pas standardisés. La
technique la plus largement utilisée est la CHIP utilisant soit en mono- soit polychimiothérapie avec la
mitomycine C, le cisplatine et la doxorubicine. Elle peut être associée à une chimiothérapie
postopératoire immédiate ou au long cours utilisant le taxol ou le taxotère[19]. Cette nouvelle stratégie
thérapeutique permet d'obtenir des médianes de survie de plus de 30 mois depuis 2001 (Tableau I).
Evolution et surveillance
Plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Les principaux sont représentés par la radicalité
de la chirurgie de cytoréduction (autrement dit par le volume et la distribution de la maladie tumorale
résiduelle après chirurgie), l'extension initiale (appréciée par la classification de Gilly ou le Peritoneal
Cancer Index de Sugarbaker[14]) le sexe (meilleur pronostic chez la femme), le type histologique (types
épithélial et papillaire de meilleur pronostic que les types sarcomateux, déciduoïde et biphasique) et
l'envahissement ganglionnaire[20-22]. D'autres facteurs pronostiques ont été plus récemment identifiés
comme la taille du noyau cellulaire ou le nombre de mitoses [23].
Pour la surveillance, un consensus a été obtenu au cours de l'International Workshop on Peritoneal
Surface Malignancies en 2006 à Milan : elle doit se faire par scanner thoraco-abdominopelvien tous les 3 à 4 mois les 2 premières années puis tous les 6 mois. La réalisation d'un dosage de CA125 a également
été proposé lorsqu'il était élevé en préopératoire[24].
PSEUDOMYXOME PERITONEAL OU MALADIE GELATINEUSE DU PERITOINE
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Epidémiologie
Décrit pour la première fois par Rokitansky en 1842, le terme de pseudomyxome péritonéal
(PMP) a été imposé en 1884 par Werth. Parfois dénommée " maladie gélatineuse du péritoine ", c'est une
entité rare dont l'incidence est estimée en Angleterre et aux Etats-Unis à 1 par million et par an. L'étude
épidémiologique hollandaise de Smeenk estime une incidence plus proche de 2 par million et par an[25].
Certaines études ont rapporté une incidence plus importante chez la femme. L'âge au moment du
diagnostic varie de 20 à 80 ans.
Etiologies, histopathologie et physiopathologie
Le PMP n'est pas à proprement parler une pathologie péritonéale primitive. Longtemps considéré
comme étant principalement d'origine ovarienne en raison de la fréquence de l'atteinte ovarienne
métastatique, l'étude multicentrique du John Hopkins Hospital en 1995 a affirmé que 95% des
pseudomyxomes étaient d'origine appendiculaire (un adénome sous muqueux de l'appendice serait à
l'origine du pseudomyxome, adénome qui obstruerait l'appendice, entraînant ainsi une accumulation de
mucus, puis une rupture volontiers pauci symptomatique). Par ailleurs, les études immunohistochimiques
ont renforcé la notion d'une majoritaire origine appendiculaire avec une réaction positive pour les
cytokératines CK20 et l'ACE et négative pour CK7 et le macrophage alvéolaire humain MAH 56[26, 27].
L'étude des mucines produites par les cellules responsables de l'ascite a montré que dans le PMP, les
mucines exprimées sont surtout MUC2 et à moindre degré MCU5AC alors que les tumeurs primitives
ovariennes expriment seulement MCU5AC[28]. Les adénocarcinomes mucineux du colon, du rectum, de
l'estomac et du pancréas peuvent donner un tableau clinique et morphologique proche de celui du
pseudomyxome, mais les lésions péritonéales sont plus infiltrantes, ne respectent pas la paroi propre du
grêle, sont à haut grade de malignité à l'analyse histologique, et sont de pronostic beaucoup plus sombres.
Par ailleurs, certains PMP ont été décrits après fistules digestives répétées, chroniques, dans le cadre du
traitement chirurgical de rectocolites ou de maladie de Hirschsprung[29] Il semble en fait que toute
contamination péritonéale par des cellules productrice de mucine puisse aboutir à leur implantation sur
les surfaces péritonéales et générer un PMP.
Dans le pseudomyxome péritonéal, cliniquement défini par la présence d'une ascite gélatineuse, le
mucus à faible contenu cellulaire est l'élément constitutionnel principal et il présente les caractéristiques
histologiques d'un adénocarcinome de bas grade (c'est l'absence habituelle de critères d'invasion ou
d'envahissement ganglionnaire qui a conduit a considérer, à tort, le pseudomyxome comme une
pathologie bénigne). Ronnet[30] a proposé une classification en 3 grades histologiques en fonction du
degré de malignité : le grade 1 ou DPAM (adénomucinose péritonéale disséminée), le plus fréquent,
caractérisé par des lésions péritonéales constituées essentiellement de mucus, pauvres ou dépourvues de
cellules et d'atypie (84% de survie à 5 ans) ;le grade 3 ou PMCA (carcinose péritonéale mucineuse) aux
caractéristiques proches des carcinoses colorectales adénocarcinomateuses (7% de survie à 5 ans) ; et le
grade 2 ou PMCA ID (grade intermédiaire) d'architecture hybride et de pronostic intermédiaire (50% de
survie à 5 ans). En fait, la classification exacte du pseudomyxome pour un malade donné est complexe
car plusieurs grades de pseudomyxome peuvent coexister au sein de la cavité péritonéale (orientant vers
l'hypothèse d'une séquence évolutive " adénomucinose - adénocarcinome "). On tend en tout cas à ne
plus considérer le PMP comme une pathologie bénigne, quel que soit son grade car son évolution se fat
toujours à plus ou moins long terme vers une issue létale[31, 32]
Pour qu'il y ait une prolifération péritonéale gélatineuse, il est nécessaire qu'une tumeur
appendiculaire ou qu'un mucocèle appendiculaire (Figure 3) se soit rompu dans la cavité péritonéale pour
permettre l'implantation des cellules productrices de mucine. Les cellules mucineuses et la mucine (ou
gélatine) s'accumuleront alors dans la cavité péritonéale au gré des courants de réabsorption des liquides
péritonéaux et de la simple gravité, du fait de l'absence de capacité d'adhésion. Ce mode évolutif a été
nommé " phénomène de redistribution "[33] On retrouvera donc des lésions principalement localisées
dans le cul de sac de Douglas, sous les coupoles diaphragmatiques (en particulier à droite) et au niveau de toutes les portions fixes de l'abdomen (angle duodéno-jéjunal, rectosigmoïde, antre). Le grêle du fait de
son péristaltisme sera le plus épargné. L'implantation des cellules mucineuses se fera également
préférentiellement dans toutes les zones cruentées, traumatisées par une dissection chirurgicale.
Présentation clinique et moyens du diagnostic
La symptomatologie n'est pas spécifique : distension abdominale, douleur pseudo appendiculaire,
hernie inguinale symptomatique, troubles intestinaux aspécifiques, découverte fortuite… Le diagnostic,
souvent porté tardivement, peut être suspecté sur les scanners ; les marqueurs tumoraux (ACE et CA
19.9) sont parfois élevés. Si leur apport pronostique n'est pas clairement démontré ils sont utiles dans le
dépistage d'une récidive[34].
Comme pour le mésothéliome péritonéal, le maître examen est représenté par le scanner thoracoabdomino-
pelvien. L'ascite et les lésions mucineuses, parfois majeures, prédominent à la périphérie de
l'abdomen, pouvant ainsi donner le classique " scaloping " périhépatique (Figure 4). Le diagnostic positif
se fera par une ponction du liquide gélatineux par voie transcutanée ou après la réalisation de biopsies
sous coelioscopie. Devant tout épanchement ascitique mucineux ou gélatineux comme devant toute lésion
mucineuse ovarienne, il est impératif d'explorer la région appendiculaire à la recherche d'une lésion
primitive.
Prise en charge thérapeutique
L'exérèse complète par chirurgie de cytoréduction suivie de CHIP donne d'excellents résultats en
termes de survie, dans les formes de bas grade, comme dans les formes de haut grade et doit être
considéré comme le traitement de référence[31, 35, 36]. La maladie péritonéale est souvent étendue, voire
très étendue. Ce traitement lourd ne peut toutefois être proposé qu'à des patients en excellent état général
du fait du risque mortalité et morbidité post-opératoire (Tableau II). Les principaux facteurs pronostics du
pseudomyxome péritonéal sont son grade histologique, la qualité de la chirurgie de cytoréduction, et
l'importance du passé chirurgical abdominal [37]. Plusieurs données méritent également d'être prises en
compte [35] :
- Plus la maladie est importante, plus il y a de décès postopératoires, décès qui sont la toute
première cause de mortalité durant les 5 premières années chez ces patients. Les chirurgies
majeures ne sont donc proposables qu'aux patients en bon état général, non dénutris et avec une
bonne fonction respiratoire.
- La chimiothérapie systémique pour les pathologies de haut grade (le Folfiri semblerait plus
efficace que le Folfox) et des programmes personnalisés de nutrition et de remise en forme
permettraient d'améliorer le pronostic.
Evolution et surveillance
Longtemps considéré comme une pathologie " border-line ", le PMP doit être considéré comme
une pathologie maligne du fait de son évolution létale inexorable à plus ou moins court terme. La
surveillance des formes de bas grade traitées à visée curative peut n'être effectuée que tous les 6 mois par
scanner thoraco-abdomino-pelvien et dosage de marqueurs ACE et CA 19-9[34]. La surveillance doit être
plus rapprochée en cas de forme de haut grade.
CARCINOME SEREUX PRIMITIF DU PERITOINE
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Epidémiologie
Il s'agit d'une pathologie très rare, à large prédominance féminine, dont le diagnostic différentiel
avec la carcinose péritonéale d'origine ovarienne et avec le mésothéliome péritonéal est difficile. La
fréquence des carcinomes primitifs du péritoine n'est pas connue : une revue de la littérature
internationale fait apparaître 217 cas rapportés entre 1974 et 2006 (215 chez la femme et 2 chez l'homme,
âge compris entre 33 et 70 ans).
Présentation clinique et moyens du diagnostic
La symptomatologie comme la stratégie thérapeutique sont celles des carcinoses péritonéales
d'origine ovarienne.
Le diagnostic histologique ne doit être porté qu'avec prudence, après analyse
immunohistochimique (marquages positifs aux ACE, B72.3, BER-EP4, CD 15-LEU-MI, et négatifs à la Vimentine et à la Calrétinine)[38]. On ne peut évoquer le carcinome séreux primitif du péritoine qu'après
avoir éliminé formellement une péritonéale secondaire à un adénocarcinome ovarien et un mésothéliome.
Enfin, sur le plan biomoléculaire, les carcinomes séreux primitifs du péritoine seraient associés à une
délétion chromosomique (délétion 9cM sur 6q 23-24 )[39].
Prise en charge thérapeutique et évolution
Le pronostic des ces carcinomes séreux primitifs du péritoine est sombre : la médiane de survie
rapportée dans la littérature internationale est de 10 mois[40]. Des survies plus longues ont été rapportées
après chimiothérapie systémique (protocoles identiques à ceux des tumeurs ovariennes[41]) et chirurgie
de cytoréduction optimale (4 à 28 mois de survie). L'association loco-régionale d'une chirurgie de
cytoréduction et d'une CHIP a également été utilisée pour le traitement de cette pathologie péritonéale
avec l'obtention sur de petits effectifs de survies prolongées[42]
TUMEURS DESMOPLASTIQUES A PETITES CELLULES
Elles s'observent chez les enfants, adolescents et adultes jeunes entre 8 et 38 ans avec une nette
prédominance chez l'homme. Elles touchent avec prédilection les séreuses (Figure 5). Rares et
méconnues, il s'agit de tumeurs de très mauvais pronostic (pas de survie à 2 ans) qui peuvent évoluer sur
le mode métastatique[43, 44].
Le diagnostic histologique se pose sur la découverte de prolifération de petites cellules en amas
séparés par un stroma desmoplastique. Sur plan péritonéale les cellules sont positives pour les marqueurs
épithéliaux (kératine et EMA), la Vimentine, la desmine, la neurone spécifique énolase et l'anticorps (C19)
dirigé contre l'extrémité COOH- de la protéine WT-1. Elles sont par contre toujours négatives pour
l'actine musculaire spécifique du muscle lisse et la chromogranine[45]. Sur le plan cytogénétique, on
retrouve dans les cellules la translocation t(11,22)(p13 ;q11 ou q12). Les points de cassure concernent le
gène EWS sur le chromosome 22 et le gène WT1 sur le chromosome 11[46].
PSAMMOCARCINOMES PERITONEAUX
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Il s'agit de tumeurs très rares de bon pronostic[47] dont l'évolution se rapproche de celle des
carcinomes séreux primitifs de bas grade du péritoine. Mais leur récidive fréquente et inexorable aboutit
au décès par compression digestive et envahissement des différents organes intra abdominaux après
plusieurs années d'évolution[48].
Le diagnostic se fait sur la découverte de corps psammeux (75%) associés à des plages de
carcinome séreux de bas grade.
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
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Ces tumeurs rares (carcinomes séreux primitifs du péritoine, mésothéliomes péritonéaux,
pseudomyxomes péritonéaux, tumeurs desmoplastiques et psammocarcinomes du péritoine) nécessitent
une spécificité de compétence et de moyens depuis le diagnostic jusqu'au suivi post thérapeutique.
Une amélioration des techniques d'imagerie devrait permettre de mieux apprécier la distribution et
l'extension de la maladie pour une meilleure appréciation de sa résécabilité (principal facteur
pronostique). La Tep-scanner est en cours d'évaluation dans cette pathologie et pour le bilan d'autres
carcinoses péritonéales.
Les techniques de biologie moléculaire doivent être développées pour ces pathologies rares, afin
de permettre de mieux individualiser les réponses tumorales à certaines molécules et de les corréler aux
résultats cliniques. Du fait de l'activité limitée des agents chimiothérapiques traditionnels, de nouvelles
molécules ciblées doivent être testés, et en particulier les anti-angiogéniques (bevacizumab, thalidomide).
Enfin un réseau national des centres de référence dans la prise en charge des tumeurs rares du péritoine
incluant les mésothéliomes péritonéaux (RENAPE) est constitué depuis 2007 sous le label INCA. Ce
réseau a permis la mise en place et la diffusion de recommandations pour une meilleure prise en charge
de la pathologie, le développement de réunions de concertation pluri-disciplinaires de recours régionales
et la constitution d'une base de données prospective.
Auteurs
Cotte Eddy 1,2, Passot Guillaume 1,2, Isaac Sylvie 3, Gilly François Noël 1,2, Glehen Olivier 1,2
- 1 Service de Chirurgie Générale, Thoracique et Endocrinienne, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cédex
- 2 Equipe Accueil 3738, Université Lyon 1
- 3 Service d'Anatomopatholgie, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cédex
Références
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